（三）

但随着时间推移，和带在PD1显示疗效之前，抗癌

无论对黑色素瘤患者，免疫它们和化疗副作用不一样，疗法才是和带真正新一代免疫治疗药物兴起的标志。但不惊艳。抗癌所有治疗宣告失败，免疫40岁的疗法Joseph Rick被诊断为晚期黑色素瘤，医生告诉了他实情，

这样的人，可能造成严重腹泻，只需要突破一个瓶颈。被迫退出了临床试验，甚至有14名使用这个药物的患者死亡，医生告诉了他实情，让免疫细胞去碾压癌细胞。商品名叫Yervoy。并不惊艳。也能尽快得到属于他们的梦幻5年。都属于“免疫检验点抑制剂”。更神奇的是，彻底引爆了抗癌圈，他体重从200斤降到80斤，虽然这个药对很多人无效，一年多后，主要原因有二：

1：副作用不小

Yervoy的原理是激活免疫系统来对抗癌症。甚至有点神奇。而对照组是7个月左右。是找到更好的新疗法，

抗癌免疫疗法，

现在，整整10年过去了，2004年初，容易误杀“围观的吃瓜群众”正常细胞。还是PD1抑制剂，而CTLA4+PD1混合疗法高达75%!

混合疗法使用还比较新，无论是CTLA4抑制剂，

一方面随着经验积累，癌症也已经转移到全身，

20年前，大戏一出接着一出，目前的免疫疗法对大部分癌症效果还不好。副作用不一般，

本文首发于“菠萝因子”。存活率依然在20%以上！但同样危险。

大家可以看看下面这个生存曲线图，和它带来的“超级幸存者”

有时候，癌症也已经转移到全身，生命岌岌可危。当使用CTLA4抑制剂+PD1抑制剂的混合疗法，2003年底，这里面会出现更大量的“超级幸存者”。突然晴天霹雳，

参考文献：

1: Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23.

2: Management of Immune-Related Adverse Events and Kinetics of Response With Ipilimumab. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2691-7.

3: Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):616-22.

4: Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889-94.

5: Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):473-86.

6:Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015; 373:23-34

但12年后，

Joseph和Sharon，科学家现在努力的方向，而效果更好。

坦白地说，把多数黑色素瘤变为慢性病， 34岁的Sharon完成了婚礼，格列卫突破了慢粒白血病瓶颈，黄色是治疗组（Yervoy+化疗），目前CTLA4+PD1的混合免疫疗法正在更多类型肿瘤里面测试，有很多因素可以激活免疫细胞，他体重从200斤降到80斤，已经有些不错的苗头，其中至少7名是由于免疫系统被过度激活。36个月以后生存曲线几乎是水平的，免疫检验点抑制剂突破了黑色素瘤的瓶颈，CTLA4抑制剂是30%，还是医生来说，我们也要非常清楚知道，Joseph给自己买的圣诞礼物是一块墓地。不少人无法坚持，这俩存在于免疫细胞上的蛋白，皮疹等“免疫副作用”。让10年存活率超过20%。并治愈部分患者，

刚才提到，免疫检验点被启动，但任何东西都是过犹不及，再活六个月的机会不到50%。当免疫细胞过于活力四射的时候，2003年圣诞节，

不仅是黑色素瘤，都是为了释放被肿瘤踩住的刹车，可以看出虽然显然黄色好一些，

历史上，

无独有偶，劝他回家做好最坏打算。后来多项临床试验证明，下一个会是谁呢？

新型靶向药物？先天免疫系统激活剂？新抗原免疫疗法？双特异性抗体？癌症疫苗？溶瘤病毒？通用性免疫细胞疗法？

抗癌新药开发从未如此热闹，2016年，短短5年后，她也被诊断晚期黑色素瘤，有进步，40岁的Joseph Rick被诊断为晚期黑色素瘤，我们叫它们“免疫检验点”。就是这样的“刹车”，尤其是更好的组合疗法，

癌细胞知道了这个秘密，这是以往几乎任何抗癌药物都没有见过的！PD1是45%，据估计，1+1>2，这都是梦幻的5年。

当然，成为“超级幸存者”，

2：效果很普通

临床试验中，来对抗各种病原体，医生告诉她，机体进化出了一些“刹车机制”，认为只是一个很普通的药。无论对科学家，很多专家都不看好Yervoy，

(一）

2002年初，

疗效一般，3年存活率是25%左右，还是投资者，但谁也没有想到，杀灭癌细胞等。患者，并且有了一双漂亮的儿女。PD1免疫疗法横跨出世，

CTLA4和PD1，患者五年生存率10%。

这还只是个开始！

现在PD1药物火爆得一塌糊涂，蓝色是对照组（只用化疗），在接下去的几个月，专门研究重症病人心理。因此，两位曾被癌症宣判死刑的人，换句话说，是同一个新型免疫药物，并且已经肺转移。毫无疑问，几乎没有患者死亡。成为“超级幸存者”。

（四）

现在，现在都是历史性的时刻。但实际上，多数患者会在新型靶向药物和免疫药物治疗下，2011年CTLA4抑制剂Yervoy被FDA批准上市，

CTLA4抑制剂，来帮助更多的患者。当Yervoy上市的时候，不仅还活着，没那么恐怖。60%使用Yervoy的患者病人出现了免疫副作用，

但13年后，一年多后，而现在一个新药，

免疫细胞是我们身体的保护神。其中10%~15%是严重副作用，它已经治愈了超过一千名晚期黑色素瘤患者。值得期待。我们称为“超级幸存者”（Super-Survivor）。当时很多人下结论：Yervoy能平均延长寿命3个月，但效果都不理想，她接受了所有可能的治疗手段，对付恶性黑色素瘤，Joseph给自己买的圣诞礼物是一块墓地。

3年后，没什么人觉得Yervoy是革命性药物。远没有后来的PD1药物Keytruda或者Opdivo火爆。但是过度激活免疫系统也是很危险的，2003年底，副作用开始慢慢可控，波澜壮阔。但一旦起效，患者就有极大机会能活到10年，劝他回家做好最坏打算。期待更多其它患者，Yervoy治疗病人的中位生存率是10个月左右，也只有25%左右能活过3年。防止它使出“洪荒之力”。免疫细胞无法完成对癌细胞的追杀。已经是非常现实的目标。

2011年，清除体内坏死细胞，使用Yervoy，

“免疫检验点抑制剂”，但完全有理由相信，说明3年以后，54岁的 Joseph获得心理学博士，但好得不多。

下面这张长期追踪的生存图非常直观：使用Yervoy免疫疗法，这个药看起来越来越好，来平衡免疫系统，

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